去势对抗性靠前腺癌（CRPC）是靠前腺癌最新动态的终末价段，其大部分驱程条件为雄生长激素肾上腺素受体（AR）信息手机信号通路再激活码。AR信息仰药物制剂（如恩杂鲁胺）虽能占时仰制CRPC最新动态，但耐药肺结核率高，己成为临床检验的治疗的关键困难。

2025年10月23日，东南二本高校/山大齐鲁/四川二本高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案后果

01.两组学阐述定位ZDHHC2为重点因素

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC体细胞在恩杂鲁胺改善后的杀灭

02.ZDHHC2的转录调整

凭借ChIP-Atlas找到FOXA1、AR等也许 调节ZDHHC2，ChIP-seq体现 FOXA1在ZDHHC2启用子的抢占率相关系数身高，而AR无相互影响（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数减轻ZDHHC2的mRNA及蛋白质层次（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需综合TET2方可调节ZDHHC2，且TET2的作用不依赖性其酶活（图2K-L）；且找到FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物凭借增进ZDHHC2启用子区H3K27ac层次，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC体细胞中，ZDHHC2DNA的转录技术水平上涨

03.ZDHHC2用减弱铁死掉可以淡化抗药

ZDHHC2敲低的C4-2组织组织细胞核球蛋白组体现 ，铁窒息枯死关键的点驱动程序成分ACSL4明显性上涨（图3C），脂质组体现 脂质产生不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2限药物药物）可明显性增长CRPC组织组织细胞核的脂质过硫化层次、MDA水平、脂质ROS，减低组织组织细胞核存活率（图3H-J）；ZDHHC2过理解可减低上面铁窒息枯死标准，提升线粒型体态（图3K-L）；铁窒息枯死限药物药物（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对强烈CDX模板的抑瘤治功效果，证明材料铁窒息枯死是恩杂鲁胺功效的关键的点介导影响。

图3 ZDHHC2采用抑止脂质过阳极化合物转化成和铁死掉，带动恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2经由USP19提高网站ACSL4泛素-蛋白酶酶体化学降解

ZDHHC2仅的关系到ACSL4蛋清层次（不的关系到mRNA），泛素-蛋清酶体治理和改善剂（MG132）不可逆转转ACSL4吸附，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）有误，关系证明其调节依赖感泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组挑选到4个泛素对应蛋清，仅敲低USP19可减少ACSL4蛋清层次（不的关系到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时主动目的（GSTpull-down/PLA证实），用治理和改善ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌组织化心片显现ACSL4与USP19蛋清层次正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19力促ACSL4的泛素-蛋白酶酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19单独紧密联系起来，紧密联系起来地域为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验室室表明USP19有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立体现，仅ZDHHC2敲除可相关性大幅度消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因突变性实验室室表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变性体棕榈酰化水平面相关性大幅度消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达方法可缩短USP19与ACSL4的互相功效，TTZ1治理或ZDHHC2敲除则提高该功效（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4依照更强，可取得提高铁窒息身亡、提高自己恩杂鲁胺刺激性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁窒息身亡修改密码，材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的相护能力，借以顺利通过压制铁死来有利于促进耐药效性

07.ZDHHC2可以抑药品TTZ1的见效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1没有影响力力ACSL4情况、铁去世的指标及恩杂鲁胺刺激性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性/抗药性肺结核神经元及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX绘图中，TTZ1可明显复原ACSL4情况、更改密码铁去世、对抗抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办采用不影响力力小鼠重量、肾脏效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后推动CRPC生殖细胞的存活期

散文个人总结

本探析根据去势反抗性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药方面，能够 两组学剖析知道棕榈酰移转酶ZDHHC2是关键性驱动软件成分，形成恩杂鲁胺抗药；探析微商团队制作的ZDHHC2特女性朋友抑止剂TTZ1可在CRPC细胞膜系和人收入异种植入（PDX）建模 中瓦解恩杂鲁胺抗药，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是战胜CRPC抗药的可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过表答，并调控铁枯死机制化图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物工程制品可保证企业产品设备最火面、科技管理体系最熟透的半胱氨酸突显系统企业产品设备，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、空气氧化还原故宫场景、徘徊巯基，积累了了充裕的的项目生产经验，力助一系统文章标题展现。看做脂质细胞新陈代谢率检测工具领域行业的发展壮大者，拜谱生物工程制品在校园营销推广活动的环节之中所构建了改进的脂质细胞新陈代谢率处理预案其中包含:MLT4500临床医学mtk骁龙量靶点治疗疗法脂质组、PLT5500仿真植物mtk骁龙量靶点治疗疗法脂质组、靶点治疗疗法脂质组（2500+）、短链脂肪含量含量酸、徘徊脂肪含量含量酸靶点治疗疗法细胞新陈代谢率组及其非靶点治疗疗法脂质组、青睐咨询中心，合作的共研!

参考资料文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料学术论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）